故事发生在清朝乾隆皇帝执政年间，当时社会表面上呈现出一派祥和繁荣的景象，被满人自称为所谓的康乾盛世。然而，表面上的国泰民安，掩饰不了各种日益激化的深层次的矛盾。如何清除图谋不轨者，平衡君臣矛盾等问题都摆在当朝执政者乾隆皇上面前。乾隆是一个中年怠政、好大喜功、深谙权术之道的独裁统治者。他颇能利用四库全书总纂官纪晓岚刚直守正、秉公执法的无私品性为自己办事，又特别欣赏首辅军机大臣和珅摇尾乞怜、惟命是从的献媚之术。而纪晓岚与和珅，则是一对多年来格格不入、南辕北辙、互为政敌的冤家对头。于是围绕着这三人这间，便产生了一幕幕令人或忍俊不禁、或长吁短叹的悲喜剧。

《铁齿铜牙纪晓岚2》 由"科场奇案"、"书魂"、"元宝迷踪"、"都院内外"和"情债风流"五个单元故事组成。本剧集中，纪晓岚与和珅之间的对抗愈演愈烈。"科场奇案"中讲述和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。"书魂"中乾隆(张铁林饰)准备修订 《四库全书》，任命纪晓岚为总纂官，结果招来和珅妒忌，暗插颜如玉(马伊琍饰)在其身边，伺机报复。"元宝迷踪"围绕齐家私吞国库银两展开。"都院内外"的正邪之争，及"情债风流"的英雄难过美人关更是看点不断。

本不平静的京城，因为江南女子陆姑娘的到来变得更不平静。此女人深得乾隆宠爱，暂住于纪府。一来怕后宫得知此事，二来感觉此人并非简单，故纪晓岚成天心怀忐忑。和珅早知此人为汉官陆润泰之女，其父被国舅陷害，含冤而死，出谋者正是和珅本人。为斩草除根，设计陷害陆姑娘。皇后也暗中作梗。不料误杀和珅表妹常四，惊动乾隆。皇后为保国舅，抓住陆姑娘家人要挟乾隆。却不想被纪晓岚无意发现并将其救出。同时他也逐渐将陆家冤情破解。已无退路的国舅畏罪自杀，和珅险象环生。太后接见陆姑娘，认她为干女儿，代替小月，住在纪府。

《铁齿铜牙纪晓岚》第四部共分5个单元，每个单元都独具特色。忍俊不禁的人物，诙谐幽默的对白、令人捧腹的桥段、扣人心弦的情节，发人深省的故事，不但会让观众们重新拾起对《铁齿铜牙纪晓岚》的回忆，而且还会给大家带来不同以往的惊喜。